Пределы остатков растворителей: понимание растворителей классов 1, 2 и 3 во вкусовых концентратах для вейпинга

Author: Команда исследований и разработок, CUIGUAI Flavoring
Опубликовано:Гуанчжоуская компания уникальных ароматов, ООО
Последнее обновление: Сентябрь 26, 2026
WhatsApp и Telegram: +86 189 2926 7983
Электронная почта:info@cuiguai.com

Предельные значения остатков растворителя в концентратах ароматизаторов для вейпов: описание растворителей классов 1, 2 и 3 ICH Q3C

Остаточные растворители представляют собой летучие органические химические вещества, которые используются или производятся во время производства ингредиента и не удаляются полностью с помощью практических методов обработки. При производстве ароматизаторов экстракционные растворители, такие как этанол, гексан и ацетон, могут оставаться в следовых количествах в концентратах; при вейпинге эти остатки нагреваются, распыляются и вдыхаются. Согласованной на международном уровне системой контроля над ними является ICH Q3C(R8), которая классифицирует растворители по трем уровням риска — Класс 1 (следует избегать), Класс 2 (следует ограничивать) и Класс 3 (низкий токсичный потенциал) — и выражает контроль воздействия через значения допустимого ежедневного воздействия (PDE).

В этой статье объясняется классификация ICH Q3C, пределы концентрации для каждого класса, как концепция PDE переводится в пределы частей на миллион, аналитические методы, позволяющие обнаружить эти остатки, а также то, как владельцы брендов и импортеры жидкостей для электронных сигарет должны применять эту структуру для спецификации ароматизирующих концентратов.

Почему контроль остаточных растворителей важен в программах контроля качества ароматизаторов

Концентраты ароматизаторов находятся на вершине цепочки поставок жидкостей для электронных сигарет, и именно они являются ингредиентами, которые с наибольшей вероятностью содержат остатки растворителей. Натуральные экстракты часто получают экстракцией растворителем; цитрусовые масла, ваниль, табак и растительные эссенции получают с использованием носителей, которые позже необходимо удалить. Если удаление неполное, концентрат попадает в готовую жидкость, неся следы технологического растворителя.

Путь воздействия меняет ставки. ICH Q3C прямо формулирует руководящий принцип: поскольку остаточные растворители не приносят терапевтической пользы, все остаточные растворители должны быть удалены, насколько это возможно, для соответствия спецификациям продукта, надлежащей производственной практике или другим требованиям, основанным на качестве. Для вдыхаемого продукта этот принцип усиливается за счет прямой доставки любого оставшегося летучего растворителя в дыхательные пути вместе с аэрозолем.

Остатки растворителей также влияют на сенсорное качество и производительность устройства. Высококипящие или реакционноспособные остатки могут сократить срок службы змеевика, внести нежелательные выбросы или измениться со временем хранения. Таким образом, контроль остаточных растворителей является параметром качества, а не только токсикологическим мероприятием.

ICH Q3C(R8): Глобальная справочная система

ICH Q3C, Примеси: Руководство по остаточным растворителям, представляет собой гармонизированное руководство Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человеческого применения, впервые принятое в 1997 году и в настоящее время поддерживаемое в редакции 8 от 22 апреля 2021 года. Его цель — рекомендовать приемлемые количества остаточных растворителей для безопасности пациента и рекомендовать использование менее токсичных растворителей.

Руководство определяет допустимую суточную экспозицию (ПДЭ) как максимально допустимое ежедневное поступление остаточного растворителя в продукте, выраженное в мг/день. Каждый растворитель отнесен к одному из трех классов на основе оценки риска:

Растворители класса 1: растворители, которых следует избегать — известные канцерогены для человека, предположительно канцерогенные для человека и опасные для окружающей среды.

Растворители класса 2: растворители, которые должны быть ограничены — негенотоксичные канцерогены для животных, возможные возбудители другой необратимой токсичности, такой как нейротоксичность или тератогенность, а также растворители, подозреваемые в других значительных, но обратимых токсичностях.

Растворители класса 3: растворители с низким токсичным потенциалом — не требуется никаких ограничений воздействия на здоровье, а их ФДЭ составляют 50 мг или более в день.

Руководство также предлагает два варианта установки пределов класса 2. В варианте 1 используются фиксированные пределы концентрации в частях на миллион, опубликованные в Таблице 2 руководства, рассчитанные по уравнению Концентрация (частей на миллион) = 1000 × ФДЭ/доза, при условии, что масса продукта, принимаемая ежедневно, составляет 10 г. Вариант 2 позволяет комбинировать ФДЭ с известной максимальной суточной дозой, если эта доза фиксирована. Для ароматизирующих концентратов ограничения Варианта 1 являются практическим ориентиром, поскольку точная суточная доза готовой жидкости для электронных сигарет не является контролируемой переменной.

Растворители класса 1: следует избегать

Нормативное обоснование подхода нулевой терпимости

Растворители класса 1 вообще не должны использоваться в производстве, а там, где их использование неизбежно, их уровни ограничиваются однозначными частями на миллион. Ограничения существуют, поскольку эти растворители являются известными или предположительно канцерогенными для человека, а 1,1,1-трихлорэтан внесен в список по экологическим соображениям. Содержание бензола в 2 ppm является наиболее строгим пределом в таблице и является причиной того, что любое сырье, полученное с использованием углеводородных носителей, требует специального, чувствительного аналитического метода: общий сертификат чистоты, который не определяет количественно бензол до 2 ppm, не дает никаких гарантий.

Для индустрии ароматизаторов растворители класса 1, по сути, являются категорией с нулевой терпимостью. Они никогда не должны появляться в спецификации концентрата, а в сертификате анализа, в котором указывается, что они не обнаружены, должен быть указан используемый предел обнаружения. Отсутствие обнаружения при 2 ppm имеет значение; не обнаружено, при 100 ppm нет.

Растворители класса 2: ограничено

Растворители класса 2 обладают присущей им токсичностью и их использование скорее ограничено, чем запрещено. Каждый из них имеет PDE в мг/день и соответствующий предел концентрации Варианта 1 в ppm, при условии, что ежедневная масса продукта составляет 10 г. В таблице ниже воспроизводятся отдельные записи из Таблицы 2 ICH Q3C(R8).

Практическая значимость растворителей класса 2 для производства ароматизаторов

Некоторые растворители класса 2 уже давно используются в производстве ароматизаторов. Гексан является классическим растворителем для экстракции растений и масличных культур, и его предельная концентрация в 290 частей на миллион отражает как его токсичность, так и его промышленное распространение. Метанол содержится в натуральных экстрактах и ​​денатурированных спиртовых носителях; при 3000 ppm это наименее ограниченная запись класса 2, но все же требует рутинного количественного анализа. Дихлорметан когда-то широко использовался в процессах растительной экстракции и декофеинизации, и его предел в 600 ppm до сих пор встречается в устаревших цепочках поставок ароматизаторов.

Полная таблица ICH 2 содержит больше записей, чем воспроизведено здесь, а в версию 8 добавлены PDE для циклопентилметилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана и трет-бутилового спирта. Авторам спецификаций следует ссылаться на текущий текст, а не на запомненный список, поскольку значения PDE со временем пересматривались — например, тетрагидрофуран в 2002 году, N-метилпирролидон в 2002 году, кумол в 2011 году и метилизобутилкетон в 2016 году.

Особого внимания в этом классе заслуживают профили со вкусом табака, поскольку натуральные табачные экстракты производятся с помощью растворителей и могут содержать следы экстракционной среды; наш tobacco flavor concentrates производятся с данными о контроле над растворителями, которые предоставляются по запросу.

ICH Q3C Предельные значения остаточных растворителей для классов 1 и 2: таблицы PDE и ppm для концентратов ароматизаторов

Растворители класса 3: низкий токсичный потенциал

Растворители класса 3 можно считать менее токсичными и представляющими меньший риск для здоровья человека; в этот класс не входят растворители, известные как опасные для здоровья человека, в количествах, обычно допустимых для продуктов. ICH заявляет, что количества этих остаточных растворителей в размере 50 мг в день или менее, что соответствует 5000 ppm или 0,5% согласно Варианту 1, являются приемлемыми без обоснования. Более высокие суммы также могут быть приемлемы, если они реалистичны с точки зрения производственных мощностей и надлежащей производственной практики.

Класс большой и включает в себя «рабочие лошадки» систем экстракции ароматизаторов и носителей: этанол, ацетон, этилацетат, изопропиловый спирт (2-пропанол), 1-пропанол, метилэтилкетон, диметилсульфоксид, уксусная кислота, муравьиная кислота, этиловый эфир, этилформиат, метилацетат, пропилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, гептан, пентан, бутанолы, анизол, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран и триэтиламин.

Этанол как доминирующий растворитель для экстракции и носителя

Отдельного упоминания заслуживает этанол. Это доминирующий экстракционный растворитель и растворитель-носитель в индустрии ароматизаторов, поскольку он подходит для пищевых продуктов, летуч и эффективен и полностью относится к классу 3. Концентрат, в котором используются только растворители класса 3, может быть квалифицирован с помощью простой неспецифической проверки: ICH явно допускает потери при сушке, когда присутствуют только растворители класса 3, поэтому заявление поставщика о том, что, вероятно, будут присутствовать только растворители класса 3 с потерями при высыхании менее 0,5%, является признанным и оправданным заявлением.

Это важно для разработчиков продуктов, работающих над приятными профилями. В современной рецептуре конфетных ароматизаторов произошел переход от тяжелых растворителей к основам на основе этанола и без растворителей. article on nostalgia in candy flavor formulation обсуждает, как этот сдвиг влияет на сенсорную передачу кондитерских ноток в паре.

Аналитические методы: парофазная ГХ-МС и проблема 2 ppm

Остаточные растворители обычно определяются с использованием хроматографических методов, таких как газовая хроматография, как прямо заявляет ICH. На практике статическая парофазная газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием (HS-GC-MS) является стандартной платформой для определения остатков летучих растворителей в концентратах ароматизаторов, поскольку она отделяет летучую фракцию от нелетучей матрицы и обеспечивает чувствительность и селективность, необходимые при уровне бензола 2 ppm.

Требования к валидации: линейность, LOD и LOQ.

Проверка метода не является обязательной. Обоснованный метод остаточного растворителя устанавливает линейность, точность, извлечение, прецизионность и пределы обнаружения и количественного определения для каждого целевого растворителя в конкретной матрице. Концентраты ароматизаторов сложны, а матричные эффекты могут подавлять или усиливать сигналы, поэтому при калибровке следует использовать аутентичные стандарты, а результаты следует сообщать с указанием концентрации (мг/кг или частей на миллион), предела обнаружения или количественного определения и идентичности партии.

Если производитель или импортер хочет проверить сертификат, ему следует задать следующие вопросы: какие растворители были выбраны и почему; каковы предел обнаружения и предел количественного определения; как тестировалось восстановление; была ли матрица фактическим концентратом; и был ли метод валидирован для этой цели. Полная проверка остаточного растворителя, в которой не указаны пределы обнаружения бензола, не может служить основанием для заявления о классе 1.

Методы определения остаточных растворителей: проверка методом ГХ-МС в свободном пространстве, LOD и LOQ для концентратов ароматизаторов

Применение концепции к жидкости для электронных сигарет и концентратам ароматизаторов

ICH Q3C формально применяется к фармацевтическим препаратам, но его классификация является наиболее широко используемым эталоном риска, когда производители ароматизаторов и жидкостей для электронных сигарет устанавливают внутренние спецификации на остаточные растворители, а Фармакопея США реализует ту же трехуровневую схему в своей Общей главе <467> Остаточные растворители. В отношении ингредиентов жидкости для электронных сигарет эта схема применяется в продуманной последовательности: определить растворители, фактически используемые или произведенные на каждом этапе процесса (ICH требует тестирования только для них), установить пределы с помощью значений варианта 1 ppm и проверить с помощью проверенных методов.

Арифметика разбавления от концентрата до готовой жидкости для электронных сигарет

Арифметика разбавления имеет значение, когда лимиты перемещаются по цепочке поставок. Если концентрат смешивается в концентрации 10 % с готовой жидкостью для электронных сигарет, концентрация остаточного растворителя в готовой жидкости равна 10 % концентрации концентрата. Таким образом, концентрат, который должен поддерживать концентрацию ацетонитрила ниже 410 частей на миллион в готовой жидкости, может содержать до 4100 частей на миллион, в то время как концентрат, используемый в более высокой дозировке, должен поддерживать пропорционально более жесткий предел. Импортерам следует указать максимальную норму использования, чтобы лимит концентрата и лимит готовой жидкости рассчитывались на одной и той же основе.

Различные рынки назначения смотрят на это по-разному. В Соединенных Штатах заявление PMTA должно описывать продукт и средства контроля его производства, а наши PMTA flavor master files объяснить, как данные о примесях ингредиентов помогают заявителям в США. Китайский стандарт GB 41700-2022 регулирует белый список добавок для отечественной жидкости для электронных сигарет, а Директива ЕС о табачных изделиях требует оценки безопасности ингредиентов в рамках национальной реализации. Во всех трех случаях документированная история контроля остатков растворителей усиливает досье.

Во всем портфолио тот же принцип применяется к каждому семейству концентратов, включая acidic and sour flavor systems, где носители органических кислот и их примеси заслуживают такой же строгой спецификации, как и растительные экстракты.

Управление рисками и документация поставщиков

Практическое заявление поставщика состоит из трех уровней, что отражает собственные примеры ICH в разделе отчетности. Первый уровень заявляет, что могут присутствовать только растворители класса 3 и что потери при высыхании составляют менее 0,5%. Во втором упоминаются растворители класса 2, которые могут присутствовать, и подтверждается, что каждый из них находится ниже предела варианта 1. Третий, для материалов, для которых возможны растворители класса 1, идентифицирует и количественно определяет их при установленном пределе обнаружения.

Трехуровневый стандарт документации

Сертификаты должны относиться к конкретной партии, указывать метод и пределы его обнаружения и количественного определения, а также поддерживаться контролем изменений. Изменение растворителя для экстракции, источника сырья или этапа процесса может изменить профиль остатков концентрата, даже если сенсорные свойства идентичны, поэтому поставщики должны взять на себя письменное обязательство уведомлять клиентов о любых изменениях, влияющих на остатки растворителя.

Часто задаваемые вопросы

Что такое растворители классов 1, 2 и 3?

ICH Q3C классифицирует остаточные растворители по степени риска. Растворители класса 1 являются известными или предположительно канцерогенными для человека и опасными для окружающей среды, которых следует избегать; Растворители класса 2 обладают присущей им токсичностью и ограничены допустимым ежедневным воздействием; Растворители класса 3 имеют низкий токсичный потенциал и допустимы в дозе 50 мг в день или менее, что соответствует 0,5%.

В чем разница между PDE и пределом ppm?

PDE — максимально допустимое потребление остаточного растворителя в день, выраженное в мг/день. Предел ppm в Варианте 1 руководства — это концентрация, при которой ежедневное потребление поддерживается на уровне PDE или ниже, при условии, что ежедневная масса продукта составляет 10 г; он рассчитывается как 1000 раз PDE, разделенный на дозу в граммах.

Почему содержание бензола ограничено 2 ppm?

Бензол является известным канцерогеном для человека, поэтому ICH устанавливает предел класса 1 на уровне 2 частей на миллион, что является самым низким пределом концентрации в рекомендациях. Именно поэтому аналитические методы проверки класса 1 должны демонстрировать способность обнаружения при концентрации 2 ppm.

Разрешен ли этанол в концентратах ароматизаторов жидкостей для электронных сигарет?

Этанол является растворителем класса 3 и без обоснования допускается в концентрациях, соответствующих 5000 ppm (0,5%) или менее. Это стандартный растворитель для экстракции и носителя для пищевых продуктов и вкусоароматических материалов, и более высокие уровни могут быть приемлемы, если это оправдано производственными возможностями и надлежащей производственной практикой.

Как узнать, какие растворители тестировать?

Проверьте растворители, которые используются или производятся в процессе производства или очистки, в соответствии с объемом работ ICH, а также любые подозрительные наследственные или перекрестные загрязнения. Заявление поставщика с указанием вероятных присутствующих растворителей — это самый быстрый способ определить объем аналитической работы.

Сертификаты остаточных растворителей и заявления поставщиков: что импортерам следует запрашивать за ароматизаторы для вейпов

Получите техническую поддержку и бесплатные образцы

Концентраты ароматизаторов CUIGUAI производятся с контролируемыми профилями растворителей и по запросу могут выпускаться с данными испытаний на содержание остаточного растворителя, включая результаты ГХ-МС в свободном пространстве. Наша техническая команда поможет вам определить пределы концентрации для вашего целевого рынка и просмотреть сертификаты анализа.

📞 Телефон: +86 0769 8838 0789
🌐 Веб-сайт: https://www.cuiguai.com
📧 Электронная почта: info@cuiguai.com
💬WhatsApp и Telegram: +86 189 2926 7983

 — запросите бесплатные образцы и полное техническое досье сегодня.

Источники

Гармонизированное руководство ICH, Примеси: Руководство по остаточным растворителям, Q3C(R8), версия шага 4 от 22 апреля 2021 г. Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человеческого применения. Доступно по адресу: https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q3C-R8_Guideline_Step4_2021_0422_1.pdf.

Фармакопея США – Национальный формуляр (USP–NF), Общая глава <467> Остаточные растворители. USP–NF, действующее издание.

Процедура обслуживания ICH, Q3C/Q3D — разрешенные ежедневные обновления. Международный совет по гармонизации. Доступно по адресу: https://www.ich.org/page/maintenance-procedure.